美国发现更具传染性的新冠毒株！疫苗研制可能比预想更难

这两天，一个关于新冠病毒的研究刷爆网络：美国科学家发现了一种新的新冠病毒毒株，而且似乎比新冠病毒大流行初期传播的毒株更具传染性。

4月30日，预印本网站BioRxiv上传了这篇来自美国洛斯·阿拉莫斯国家实验室（Los Alamos National Laboratory，LANL）的论文[1]，题目翻译成中文是《刺突蛋白突变揭示了一种更具传染性的新冠病毒的出现》。

科研人员分析了全球共享流感数据倡议组织（GISAID）数据库里的4535个新冠病毒核酸序列，发现由于刺突蛋白突变，一种更具传染性的新冠病毒毒株（G614）从2月初开始，就在欧洲传播并且迅速蔓延，目前已经成为全球最主要的毒株。

上面这段话有一些专业名词，可能听着比较拗口。为了更好地理解全文，我给大家先简单解释一下。

GISAID

全称是“全球共享流感数据倡议组织”，总部位于德国慕尼黑，数据来源于全球14000名研究人员和1500个机构的共享，是目前全球最大的流感及新型冠状病毒数据平台。

在新冠疫情期间，全球各地的科研人员做完病毒的基因组测序，便将数据上传至GISAID，这样通过大数据分析，我们就知道哪种毒株正在哪个区域流行。

（新冠病毒结构，外面那些粉红色的凸起就是刺突蛋白。图片来源：美国CDC[2]）

刺突蛋白

病毒有其特定的入侵物种，就像一把钥匙配一把锁（当然也有万能钥匙，可以开很多把锁）。新冠病毒和SARS病毒同属冠状病毒，两者身上的刺突蛋白（Spike protein）就像一把钥匙，可以打开宿主细胞上的锁（一种名为ACE2的受体蛋白），从而侵入宿主。

刺突蛋白一旦发生变异，可能会显著影响它与宿主细胞的连接，引起病毒传播力的变化。

例如，之前德州大学奥斯汀分校的研究表明[3]，新冠病毒的刺突蛋白和ACE2的解离常数（KD，数值越小，亲和力越大）是14.7nM，而SARS病毒的则是325.8nM，这也在一定程度上解释了，为何新冠病毒的传染性比SARS更高。

D614G

新冠病毒是一种RNA病毒，RNA病毒天生爱突变。

D614G这个名字是这么来的：由于一个碱基突变，原来614号位点编码天冬氨酸（Asparagine，单字母缩写D）的基因，突变成编码甘氨酸（Glycine，单字母缩写G）了，这种突变就简写为D614G。

咱们把原来的毒株称为D614（最早在武汉分离出来），把突变后的毒株称为G614（或者D614G）。

大家还需要知道一点，并非所有的突变都有生理学意义，只有极少部分突变可能会显著影响病毒的传播力和致病力。

那么，从美国的这篇论文中，我们能获得的信息有哪些？

1. 先来看G614病毒株的规模（几种毒株中，只有G614毒株在全球大流行）

首先，G614毒株最早在今年3月份被发现，并上传至GISAID。这比实际出现的时间大约延迟2周左右，在最初上传时，这个毒株只出现了7次。

实际上，各地都有不同的毒株出现。但在后续的跟踪研究中，研究人员发现并且流行的，G614在3月份以惊人的速度增长并蔓延至全球。

很多新冠病毒毒株都是在某些地区发现并且流行的，例如，在中国发现H49Y毒株，美国华盛顿发现G476S毒株，冰岛发现A831V毒株。但唯独G614毒株是全球大面积流行的。

在3月1日前，G614基本集中在欧洲，其他地区所占的比例不大，但后来，G614扩散至全球，比例越来越大。

（图片来源：BioRxiv）

注意看上面这2张图，原始的D614（黄色）逐渐被后来的G614（蓝色）替代，也就是说，G614逐渐成为后来许多国家的主要流行株。

2.我们再看看它的毒力（G614传播力最强）

大家通过上面的数据也能猜到，G614的传播能力肯定是高于普通新冠毒株。实际上的确如此。

科研人员发现，G614的突变使得病毒更易与受体细胞发生融合，增加其传染性。在核酸检测当中，G614也显示出比D614更高的病毒载量。

[左轴代表核酸检测中的PCR循环次数，从0到40次，越早出现（越低），就说明原本的病毒载量越高。图片来源：BioRxiv]

这一点，和之前李兰娟团队发表的研究有吻合之处。李兰娟团队的研究发现[4]，用不同变异的病毒株感染实验室的细胞，病毒载量差异可高达270倍。

然而，让我们感到幸运的一点是，从目前的研究来看，虽然G614的传播力更强、病毒载量也更大，但它的毒力似乎没有明显提升，因为这一突变并未增加感染者住院的概率。

（感染G614和D614毒株的门诊患者、住院患者和ICU患者的比例。可以看出，G614突变并未增加感染者住院的概率。图片来源：BioRxiv）

对于我们来说，这个研究最主要的意义是什么？

我个人认为，它在提示，新冠疫苗的研发，可能会比我们想象得更加困难。

疫苗的本质是一种抗原，但它没有致病能力（或者非常弱），它会刺激身体产生抗体，对抗特定的病原体。现在许多疫苗都是采取病原体的一部分（比一段核酸、一个蛋白或一个亚基）进行研制。

那么，科研人员自然希望病原体的这一部分尽量稳定，这样疫苗研发的成功率就比较大。这就好比你仅凭着一张照片去机场接人，如果这个人的衣服、发型都和照片上一致，那你可能会比较容易认出来，反之就困难多了。

同样的，对于比较稳定的病毒，疫苗相对来说更容易研发。比如，同样是肝炎病毒，乙肝疫苗几十年前就已经出现了，但丙肝就没有疫苗。因为乙肝病毒是DNA，而丙肝病毒是RNA，后者极易突变，导致疫苗的研发困难重重。

再比如流感疫苗，流感病毒也是一种RNA病毒，也很容易突变，每年流行的毒株可能都不一样。所以，虽然我们很早就有流感疫苗了，但也不是一劳永逸的，它需要每年都接种，并且有效率大概只有40%~60%[5]。

（流感疫苗的有效率数据。图片来源：美国CDC）

回到新冠病毒上面，需要了解的一点是，人类至今没有成功研发过任何一支冠状病毒疫苗。SARS过去17年了，也没有SARS疫苗上市。对于埃博拉疫苗，当时世界卫生组织（WHO）给了最高级别的支持，国际上几个制药巨头全都上了，结果硬是折腾了6年，世界上第一支埃博拉疫苗才在去年年底上市。

因此，新冠疫苗的研发对于全人类来说，都是一个挑战。我们发现，新冠病毒的突变也许比预想的更多。在短短两个月的时间内，全球以D614病毒株为主的疫情就变成了以G614为主，并且这个突变是位于大多数在研疫苗所依赖的刺突蛋白上。

这个点突变是否影响到疫苗研发的成败？这其实是个“玄学”问题。这就好比，你家汽车的发动机里有一个螺母松动了，会不会影响驾驶呢？没人说得准，有可能你这车继续开个几万公里都没毛病，也有可能没过几天就爆缸了。

最后说几句我自己的想法。初步控制疫情，可以靠国家的严格隔离和做好个人的卫生工作，但长远来看，还是需要依靠疫苗。只有疫苗才能实现真正意义上的“群体免疫”，从而遏制病毒扩散。

新冠疫情已经持续数月之久了，我们早已不是一开始的一无所知。我们在12月底就完成了病毒基因组测序，制定了多版可靠的诊疗方案；我们深入分析了病毒的分子结构，获得了多种抗病毒药物的临床数据，也已经有了高效并且可以大规模测试的核酸试剂盒。

但无论在任何时候，我们都不要轻视新冠病毒，也不要妖魔化他国的防控策略。目前全人类的头号敌人是病毒，而这个敌人，比我们预想的更加强大。

参考文献

[1]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.29.069054v1.

[2]https://neoskosmos.com/en/157431/coronavirus-remains-a-stranger-to-greek-shores-but-flu-claims-21-lives/.

[3]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.11.944462v1.

[4]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20060160v2.

[5]https://www.cdc.gov/flu/vaccines-work/2018-2019.html.

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