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| 警惕ADE：它有可能是新冠病毒的另一个杀手锏
奇点网 2020-04-23
新冠肺炎的临床和流行病学特征，给人类留下了一个又一个的谜团。
为什么有些患者开始症状轻，然后病情突然加重？
为什么有些感染者产生抗体的速度快，数量多，最后还是因感染而死去？
为什么纽约会有很多年轻人，没有什么基础疾病，却在很短时间内病情急剧恶化，最后进了ICU？
……
这些现象的幕后真凶之一，有可能就是让很多专家感到担忧的ADE效应。
什么是ADE
ADE的英文全称是Antibody Dependent Enhancement，翻译成中文就是：抗体依赖性增强。
这是什么意思呢？
在一般情况下，人体在感染病毒之后，会产生抵抗病毒入侵的抗体；不过，让人困惑的是，在一些情况下，这些抗体不仅不会消灭病毒，反而在与病毒结合之后增强病毒的感染能力，甚至是让病毒感染一些仅靠病毒自身不能感染的细胞。
一言以蔽之：抗体成了病毒进入细胞的帮凶！
怎么样，ADE效应是不是很迷。
从文献资料来看，最早关于ADE的描述出现在1964年[1]。当时科学家在研究抗虫媒病毒抗体对病毒的中和作用，结果却意外发现黄病毒科的抗病毒血清，居然增强了病毒的感染能力。
很显然，这与一直以来科学家对抗体的理解是相矛盾的。
这个现象曾一度困扰科学家近10年的时间，直到1973年科学家在ADE与登革热的流行病学和发病机制之间建立联系[2，3]。
▲登革热病毒（图源：Clinical OMICs）
研究人员注意到，有些人初次感染登革热病毒之后，症状轻微，甚至没有症状。奇怪的是，当这些患者过一段时间第二次感染登革热病毒时，他们不仅对这些病毒没有抵抗力，病情反而比第一次更重。这就是ADE效应在登革热患者身上的表现。
现在我们已经知道，登革热病毒实际上有4个亚型，每个亚型感染人体之后产生的抗体存在差异，因此人体免疫系统对不同亚型登革热病毒的免疫记忆也不相同。如果两次感染的登革热病毒不相同，那么上一次免疫记忆产生的抗体，就不能特异性结合第二次感染的病毒。
这就导致病毒不仅没有被清除，反而会让病毒在非特异性抗体的带领下，感染更多类型的细胞，表现在患者身上就是病情比第一次严重。
从此以后，科学家不仅发现许多病毒在感染细胞时存在ADE效应，而且还发现ADE的背后存在多种让人瞠目结舌的复杂作用机制。
揭秘ADE的机制
文章看到此处，我想你们最想知道的一个问题应该是：抗体究竟是如何把病毒带进细胞的？
一般而言，病毒进入人体细胞，依赖于病毒表面的特定蛋白与人体细胞表面的受体结合。拿新冠病毒来讲，那就是病毒的S蛋白与人细胞的ACE2受体结合。显然，对于那些不表达ACE2的免疫细胞等其他类型的细胞，新冠病毒按理说是不能感染的。
那对抗病毒的IgG抗体究竟是如何帮助病毒进入细胞的呢？
这要从IgG抗体的结构说起。
在IgG抗体中有个区域叫Fc段，它是IgG抗体与效应分子或者细胞相互作用的部位。Fc段有个受体叫FcR，这个FcR在很多组织细胞和免疫细胞表面有表达[4]。
▲抗体的结构（图源：wiki）
对，有很多研究都表明正是FcR帮助抗体和病毒组成的复合体更高效进了靶细胞[5]。甚至有研究表明，FcR能帮助某些病毒进入不表达病毒结合受体的细胞[6]。
那这么看来病毒感染后出现ADE效应是必然的了？
并不是这样。是否出现ADE效应还与抗体类型、浓度、构象和特异性等多个因素有关，以及与病毒的种类和剂量等有关[6]。可以说是相当地复杂。
在这篇文章里，我们主要围绕抗体自身展开。
通常情况下，人体感染病毒之后，并不是立即产生中和效果最好的抗体，而是会产生海量的多种多样的抗体。这些抗体里面有中和抗体，也有非中和抗体。
▲FcR与抗体和病毒的复合体结合（图源：wiki）
如果患者体内的中和抗体水平非常高，足以与病毒的关键蛋白充分结合，那么中和抗体不仅可以阻断病毒感染细胞，还可以借助于Fc段募集其他因子，破坏病毒的包膜等结构，达到溶解病毒的目的。在这种情况下，不会出现ADE效应。
言外之意，如果中和抗体的浓度不够高，以至于不能与病毒表面的关键蛋白充分结合，也就是科学家口中的亚中和浓度，中和抗体也有可能介导ADE效应。
如果患者感染病毒之后产生的抗体不能特异性结合病毒的关键蛋白，它们就不具备中和抗体的作用，它们更有可能与FcR结合，促进病毒与细胞的结合和进入，最终引发ADE效应。这也就是感染登革热病毒会出现ADE效应的关键所在。
ADE效应的手段远不止增强病毒的感染能力，它还会抑制细胞或者人体的免疫反应。
科学家在研究登革热病毒诱发的ADE效应时发现[7]，通过FcR，登革热病毒和抗体的复合体可以进入免疫细胞，并阻断免疫细胞对病毒复制的抑制，让登革热病毒的增殖速度更快，最终导致免疫细胞死亡。
▲登革热的正常感染（左）和ADE效应（右）[7]
其他科学家在罗斯河病毒感染巨噬细胞的研究中也发现，通过FcR途径进入巨噬细胞的病毒，会抑制巨噬细胞表达抗病毒基因[8]，抑制巨噬细胞的抗病毒活性。
以上就是ADE效应的部分机制。
实际上，ADE效应的机制远比上述介绍的内容复杂的多，不仅涉及到抗体，还与补体有关，还有很多未知。而且不同的病毒诱发ADE效应的机制可以完全不同，甚至同一个病毒也可以通过多种方式诱发ADE效应。
总的来说，在探索ADE效应这条路上，科学家还有很多事情要做。
新冠病毒感染会导致ADE效应吗？
至于新冠病毒感染会不会导致ADE效应，目前的答案是不知道。
毕竟没有直接的证据表明新冠病毒感染会出现ADE。
但这并不意味着我们就可以掉以轻心。
因为有间接的临床证据表明，新冠病毒感染可能存在ADE。
本月初，南开大学的曹雪涛教授发表了一篇重要的综述文章[9]，系统阐述了新冠病毒产生的免疫学反应。他分析了两项新冠肺炎临床研究的数据，发现患有严重疾病的患者常常具有更高的IgG反应和更高的总抗体滴度，这两个指标也是与更差的预后相关[10，11]。他认为，这暗示了新冠病毒感染可能存在ADE。
▲新冠病毒（来自NIAID-RML）
同样是在本月初，美国长岛北岸医院ICU主任周秋萍透露[13]，“纽约的ICU里有很多20岁到60岁之间的年轻人，这些年轻人没有什么基础疾病。很多年轻人都是走进急诊室的，大概在12到24小时之内病情急剧恶化，很多病人马上就要上有创通气，上呼吸机，而且在随后24小时之内，随着病情的变化，他们会发生多器官功能障碍。”
香港大学微生物学系终身教授、艾滋病研究所所长陈志伟在接受《南方人物周刊》采访的时候表示[14]，“有些病人进来时看着很轻，过了一些天突然就变得非常严重。我们怀疑病症加重是否与产生了ADE抗体有关。”
加拿大圭尔夫大学的Jason A.Tetro也认为，世界其他地方新冠肺炎病例特征与中国武汉患者之间的差异，一个可能的原因是之前感染的冠状病毒，让新冠病毒感染者出现了ADE[15]。
除了上面的临床证据之外，还有来自其他冠状病毒的研究成果支撑。
就在今年2月份，美国明尼苏达大学的华人科学家团队就揭示了MERS-CoV引发ADE的分子机制[16]。他们发现，MERS-CoV受体结合域（RBD）的中和抗体会结合到病毒表面S蛋白上，改变S蛋白的构象，使S蛋白更容易被水解。于此同时，中和抗体的Fc段与细胞表面的FcR结合，通过规范的病毒受体依赖性途径引导病毒进入细胞。
▲新冠病毒（黄色）与死亡的细胞（图源：NIAID-RML）
很显然，MERS-CoV引起ADE的机制与登革热病毒不相同。MERS-CoV不需要第二次不同病毒的感染，直接就可以利用宿主的中和抗体，更高效地进入细胞。
与新冠病毒亲缘关系更近，且都依赖ACE2进入人体细胞的SARS-CoV也存在类似的现象。
2019年初，陈志伟教授团队发现，S蛋白的中和抗体在与SARS-CoV结合之后，会帮助SARS-CoV进入原本不表达ACE2的巨噬细胞，使得原本起修复作用的巨噬细胞变成了促进炎症的巨噬细胞，导致炎症加重，肺损伤加剧[17]。
实际上，新冠病毒可能也用同样的机制感染了患者的免疫细胞。因为已经有临床研究发现，新冠肺炎患者会出现外周淋巴细胞计数持续且显著减低的现象[18]。
已经有科学家猜测，新冠病毒可直接感染淋巴细胞，并启动或促进细胞淋巴细胞死亡[19]。由于淋巴细胞基本不表达ACE2，这表明新冠病毒感染免疫细胞存在另一种机制。这会不会是ADE效应导致的呢？
我们不难发现，SARS-CoV和MERS-CoV引起ADE的机制非常类似，而与登革热截然不同。以上研究均暗示，在冠状病毒第一次感染人体之后，就有可能出现ADE，导致患者的病情加重。
当然，新冠病毒会不会引起ADE，仍有待科学家进一步去证实。
如何避免ADE效应
如果在后续的研究中，科学家证实新冠病毒感染存在ADE效应的话，那么新冠肺炎的治疗策略和疫苗的研发策略都要做相应的调整。
对于治疗方式而言，我们不能仅仅盯着新冠病毒的那几个关键蛋白，还得考虑免疫系统产生的抗体与新冠病毒的协同作用。具体而言，就是还得盯着人体细胞的FcR。
好在已经有科学家在SARS-CoV感染中研究了这个问题，他们发现，只要用药物阻断FcR与抗体Fc段的结合，就可以降低ADE效应[17]。实际上，目前已经有很多靶向FcR的药物正在研发中[20]。
▲新冠病毒的ADE效应（A和B），以及消除ADE效应的策略（C）[20]
从疫苗开发的角度来讲，要避免ADE效应的出现，一个有效的办法就诱导细胞免疫，而不是以抗体为主的体液免疫，这样就可以避免ADE效应的出现[5]。
有研究表明，质粒DNA和病毒载体疫苗，以及减毒活疫苗，可以诱导强烈的细胞免疫，而不是产生抗体的体液免疫。
就在前几天，中国科学家团队发布了全球首个新冠疫苗的临床前数据[21]。从公布的数据来看，我国科学家开发的灭活新冠肺炎疫苗没有在实验动物身上诱发ADE效应。
总的来说，目前还没有直接的证据表明新冠肺炎存在ADE效应；但是临床的种种现象，以及其他冠状病毒的研究成果都表明，新冠肺炎极有可能存在ADE效应。
无论如何我们不能掉以轻心。
参考资料：
[1].Hawkes R A. ENHANCEMENT OF THE INFECTIVITY OF ARBOVIRUSES BY SPECIFIC ANTISERA PRODUCED IN DOMESTIC FOWLS[J]. Immunology and Cell Biology, 1964, 42(4): 465-482.
[2].Halstead S B, Shotwell H, Casals J, et al. Studies on the Pathogenesis of Dengue Infection in Monkeys. II. Clinical Laboratory Responses to Heterologous Infection[J]. The Journal of Infectious Diseases, 1973, 128(1): 15-22.
[3].Halstead S B, Orourke E J. Antibody-enhanced dengue virus infection in primate leukocytes[J]. Nature, 1977, 265(5596): 739-741.
[4].Yu Z, Lennon V A. Mechanism of Intravenous Immune Globulin Therapy in Antibody-Mediated Autoimmune Diseases[J]. The New England Journal of Medicine, 1999, 340(3): 227-228.
[5].Takada A, Kawaoka Y. Antibody‐dependent enhancement of viral infection: molecular mechanisms and in vivo implications[J]. Reviews in Medical Virology, 2003, 13(6): 387-398.
[6].Taylor A, Foo S, Bruzzone R, et al. Fc receptors in antibody‐dependent enhancement of viral infections[J]. Immunological Reviews, 2015, 268(1): 340-364.
[7].Halstead S B, Mahalingam S, Marovich M, et al. Intrinsic antibody-dependent enhancement of microbial infection in macrophages: disease regulation by immune complexes[J]. Lancet Infectious Diseases, 2010, 10(10): 712-722.
[8].Lidbury B A, Mahalingam S. Specific Ablation of Antiviral Gene Expression in Macrophages by Antibody-Dependent Enhancement of Ross River Virus Infection[J]. Journal of Virology, 2000, 74(18): 8376-8381.
[9].Cao X. COVID-19: immunopathology and its implications for therapy[J]. Nature Reviews Immunology, 2020: 1-2.
[10].Zhang B, Zhou X, Zhu C, et al. Immune phenotyping based on neutrophil-to-lymphocyte ratio and IgG predicts disease severity and outcome for patients with COVID-19[J]. medRxiv, 2020.
[11].Zhao J, Yuan Q, Wang H, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019[J]. Clinical Infectious Diseases, 2020.
[13].https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6798522
[15].Tetro J A. Is COVID-19 receiving ADE from other coronaviruses?[J]. Microbes and Infection, 2020, 22(2): 72-73.
[16].Wan Y, Shang J, Sun S, et al. Molecular mechanism for antibody-dependent enhancement of coronavirus entry[J]. Journal of Virology, 2019, 94(5).
[17].Liu L, Wei Q, Lin Q, et al. Anti–spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection[J]. JCI insight, 2019, 4(4).
[18].Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study[J]. The Lancet, 2020.
[19].Li H, Liu L, Zhang D, et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses[J]. The Lancet, 2020.
[20].Fu Y, Cheng Y, Wu Y. Understanding SARS-CoV-2-mediated inflammatory responses: from mechanisms to potential therapeutic tools[J]. Virologica Sinica, 2020: 1-6.
[21].Gao Q, Bao L, Mao H, et al. Rapid development of an inactivated vaccine for SARS-CoV-2[J]. bioRxiv, 2020.
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警惕ADE：它有可能是新冠病毒的另一个杀手锏
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