第四章   卤  化

4.1   慨  述

从广义上讲，向有机化合物分子中碳原子上引入卤素原子的反应，叫做“卤化”，根据引入分子的不同，可分为氟化、氯化、溴化、碘化等。

卤化是精细有机合成中最重要的反应之一。在大规模工业生产中，除了生产氯和氟的有机单体（如氯乙烯、四氟乙烯）以及有机溶剂（四氯化碳、二氯乙烷、氯苯等）和致冷剂（氟利昂）以外，在精细有机化工中，还广泛用来制取农药、医药、增塑剂、润滑油、阻燃剂、染料、颜料以及橡胶防老化剂等产品的中间体。

向有机化合物分子中引入卤素的目的有两个：一是为了得到性能优异的最终产品。例如：在染料分子中含有卤素原子，可以改善染料的某些性能；向某些有机分子中引入多个卤素原子，可以增进有机物的阻燃性。另一目的是可以将氯化所得产品，通过进一步转换，制备其他中间体产品。例如：

4.2  芳环上的取代卤化反应

4.2.1  反应历程

芳环上取代卤化的反应通式为：ArH + X2 = ArX + HX

芳环上的取代卤化反应，是典型的亲电取代反应。进攻芳环的活泼质点，都是卤正离子(X+)，不管使用什么类型的催化剂，它们的作用都是促使卤正离子(X+)的形成。

4.2.1.1  以金属卤化物为催化剂的反应历程

以金属卤化物为催化剂的卤化反应，在工业生产中应用最广泛，常用的卤化物有FeCl3、A1Cl3、ZnCl2，等。它们的催化反应机理，以FeCl3催化氯化为例。由于卤化金属的强极性，促使氯分子极化，而生成氯离子(Cl+)。

反应过程并不消耗催化剂，因此催化剂用量极少。以苯的氯化为例，FeCl3用虽仅为原料量的万分之一就足够了。有资料表明，最有效的催化剂可能是三氯化铁的一水合物(FeCl3·H2O)。当二者的分子比(FeCl3︰H2O)为l时，反应速度常数为最大值。大于1时，反应速度常数减小。因此，在氯化反应中，原料含有微量水份(必须保持FeCl3︰H2O≥1)，可以生成复合催化剂，能加速反应的进行。

4.2.1.2  以硫酸为催化剂的反应历程

4.2.1.3  以碘为催化剂的反应历程

以碘为催化剂是通过氯化碘分解出的碘正离子与氯气作用，促使生成氯正离子(Cl+)和氯化碘(ICl)，以此反复进行。

4.2.1.4  以次卤酸为催化剂的反应历捏

这类反应历程，可以认为是反应中有质子存在，促使生成卤正离子而加速了反应的进行。

由于苯环上的取代氯化反应是典型的亲电取代反应。因此，苯环上有吸电子基团存在时，反应较难进行，常需要加入催化剂。而当苯环上有给电子基团时，反应容易进行，有的甚至可以不需要催化剂。例如，酚类、胺类及多烷基苯的氯化。由于氯分子本身易受到芳环的极化，能够顺利进行反应，其反应历程可认为是：

4.2.1.5  溴化的反应历程

溴化的反应历程与氯化基本相同。催化剂可用铁、镁、锌等金属的溴化物或碘。溴化时，常常加入氧化剂（氯酸钠、次氯酸钠等）来氧化反应中生成的溴化氢，以充分利用溴素。

4.2.2  反应动力学

芳环上的氯化反应属于连串反应。即第一个反应的生成物又是下一步反应的反应物，以此相连串进行的反应。例如苯的氯化：

芳环的卤素取代反应属于亲电取代反应。而氯取代了芳环上的氢原子以后，虽然与硝化和磺化反应一样，都使芳环钝化，但氯基同时有向芳环供给电子的能力，因此，钝化的程度远远小于硝基和磺酸基。也就是说，在芳环的卤化反应中，一卤化后，由于产物对亲电取代反应仍具有相当的活泼性，使二卤化反应比较容易进行。从下表中可知，  

苯在硝化、磺化、氯化中k1/k2值的比较

苯的一氯化与氯苯的进一步氯化反应的速度常数相差只有10倍左右。实验证明，在卤化反应中，随着反应生成物浓度的不断变化，使各级反应的反应速率也相应发生较大的变化。例如，在苯的氯化中，当苯中的氯苯含量为1%（质量）时，一氯化速度比二氯化速度约大842倍； 当苯中的氯苯含量为73.5%（质量）时，两种速度几乎相等。也就是说，在苯的氯化中，随着一氯苯的不断生成，二氯化反应速度不断增加，以致生成较多的二氯化物及多氯化物。

4.2.3  影响因素及反应条件的选择

4.2.3.1  氯化深度的影响

从表4-1中可以看出，苯的氯化反应与硝化、磺化反应中k1：k2的比较，相差几个数量级。苯的一氯化反应速度常数，在常温下仅比二氯化大8.5倍左右。因此要想在一氯化阶段少生成多氯化物，就必须严格控制氯化深度。从动力学研究及下图中亦可以看出，随着X值的增加，苯的转化率增加，一氯苯的含量虽然随着增加，但二氯苯的含量也随之增加。

苯在间歇氯化时的产物组成变化

4.2.3.2  混合作用的影响

在苯的氯化反应中，如果搅拌效果不好或对反应器型式选择不当、传质不匀，使反应生成的产物未能及时离开，又返回到反应区域促进连串反应的进行，这种现象，称为反混作用。一氯苯的生产工艺经历三个阶段的变革。开始是单锅间歇式生产(图4-2a)；为了提高生产效率，发展为多锅连续氯化(图4-2b)；因多锅连续生产中反混作用严重又发展为塔式沸腾连续反应(图4-2c)。

4.2.3.3  反应温度的影响

众所周知，一般反应温度越高，反应速度越快。较难进行的反应，随着温度的增加反应速度明显增加。从表4-4可以看出，在取代氯化反应中，二氯化反应的速度，随着温度的增加，比一氯化增长更快。在早期的氯苯生产中，为了防止二氯苯生成过多，尽可能控制反应在35~40℃下进行。但由于氯化反应是强烈放热反应，每生成1mol氯苯，放出大约131.5kJ(31.4kcal)的热量，因此，要维持在低温反应，反应器需要较大的冷却系统，其生产能力的提高受到了限制。通过研究发现，随着温度的升高，k1/k2增加的并不十分显著，温度的影响比反混作用的影响要小得多。因此，在近代的一氯苯生产中，普遍采用在氯化液的沸腾温度下（78~80℃），用塔式反应器或者列管式氯化器进行反应。过量苯的气化可带走反应热，便于控制反应温度，有利于连续化生产，并可使生产能力大幅度提高。

苯的氧化反应温度与k1/k2的关系

4.2.3.4  原料纯度的影响

在苯的氯化反应中，一般不希望原料中含有其他杂质，特别是噻吩。因为它容易与催化剂作用，生成黑色沉淀，使催化剂失效。而且，生成的产物在精制中，又会放出氯化氢气体，腐蚀精馏塔。

因此，从炼焦副产物中回收的苯，在氯化前最好先除去有机硫化物。此外，在有机原料中还不希望含有水分。因为水与反应生成的氯化物作用生成盐酸，它对催化剂三氯化铁的溶解度大大超过有机物对三氯化铁的溶解度。水的存在会大大降低有机物中催化剂三氯化铁的浓度，使反应速度减慢。实验证明，苯中的含水量大于千分之三时，氯化反应将不能进行。此外，为了避免引起火灾或爆炸事故，要求氯化剂氯气中含氢量低于4%。在一氯苯生产中，由于苯氯比约为4︰1，大量的苯要在生产过程中循环，如果不希望生成过多的多氯化物，应加强回收分离，使循环苯中的一氯苯含量越低越好。

4.2.3.5  催化剂的选择

芳环上的取代卤化反应是一个亲电取代反应，如果在芳环上带有较强的供电子基团（如羟基、氨基），在卤化时一般可不用催化剂。对活泼性较低的芳烃（如甲苯、苯、氯苯）的卤化，一般要加入金属卤化物作催化剂。对不活泼的芳烃（如蒽醌等）的直接卤化，则要求有强烈的卤化条件和催化剂，一般采用浓硫酸、碘或氯化碘作为催化剂。有一些催化剂，还能起到改变异构物组成的作用。如在苯氯化制取二氯苯时，加入适当的定向催化剂苯磺酸或三硫化二锑，可以使对-二氯苯得到较高的收率。

4.2.l.6  反应介质的选择

卤化反应根据被卤化物的性质不同，要求选取的反应介质也不同。在反应温度下为液态的芳烃，可以在催化剂存在条件下，直接进行卤化反应，一般不需用其他反应介质，或可以认为是以反应物本身为介质而直接卤化。如苯、甲苯、硝基苯的氯化。如果在反应温度下，反应物是固态的，而且性质较为活泼，一般可将它分散在水中悬浮，在盐酸或硫酸存在下进行卤化。例如，对硝基苯胺的氯化、苯绕蒽醌的溴化和1-氨基蒽醌-磺酸的溴化。如果在反应温度下，反应物是固体，且比较难卤化，则往往需要溶解在浓硫酸、发烟硫酸或氯磺酸介质中进行卤化，有时还要用碘作催化剂，如蒽醌的四氯化。还有一些需用自身不易被卤化的有机物，作为溶剂进行卤化。如水杨酸在氯苯或醋酸中的氯化。

4.2.4  氯苯的生产

氯苯是制取农药、医药、染料、助剂及其它有机合成产品的重要中间体，也可以直接作溶剂。现在全世界的年生产总量可达数十万吨。氯苯的生产路线有两条，一是苯的直接催化氯化，即：

另一是苯的氧化氯化，是由苯、氯化氢和氧气在高温催化条件下反应而制得。这条路线曾用于苯酚的生产，未曾见单独作为氯苯的生产。

苯的直接催化氯化生产工艺流程如图4-3所示。生产的操作过程如下：将经过固体食盐干燥的苯及氯气，按苯氯比约4：l（摩尔比）的比例，送入充满铁环填料（作催化剂）的氯化塔底部，维持在75~80℃之间，使其在沸腾状态下进行反应。从顶部放出的苯蒸汽和氯化氢气体，经石墨冷凝器冷凝，冷凝液经过酸苯分离器分离，分离出的苯返回塔内，不冷凝的氯化氢去吸收系统，用水吸收得到盐酸。从反应塔上端逆流出的反应液中，要求不合氯气。反应液经过液封槽，再流入石墨冷却器冷却后，送去水洗、中和、分离、精馏后可分别得到产品氯苯、二氯苯及回收的原料苯。

氯苯生产工艺流程图

1-流量计；2-氯化塔；3-液封器；4,5-冷凝器；6-酸苯分离器；7-冷却器

4.2.6  芳环上的溴化和碘化

芳环上的溴化与氯化反应的历程、所用催化剂都十分相似。由于溴的资源在自然界中比氯少得多，价格也比较贵，为了在溴化反应中充分利用溴素，常常加入氧化剂刑，使生成的溴化氢再被氧化成溴素，得以充分利用。常用的氧化剂有次氯酸钠、氯酸钠、双氧水或氯气。

在精细有机合成中，常见的溴化反应有：

近几年来，溴代芳烃在纤维和塑料制品中，作为阻燃剂的应用得到了很大的发展。目前，世界上溴化物系列阻燃剂的使用量，不低于过去用量最大的氯化物系列阻燃剂。溴化物系列阻燃剂，主要有四溴双酚A；十溴二苯醚；聚二溴苯醚；四溴邻苯二甲酸酐及其酯类等。例如：

4.3  脂烃及芳环侧链的取代卤化

4.3.1  反应历程

脂烃及芳环侧链的取代卤化反应，用于游离基反应，是精细有机合成中最要反应之一。这类反应一般分成三个阶段。

4.3.1.1  游离基生成

为了使游离基反应能顺利进行，首先必需产生一定数量的游离基。产生游离基的方法有三种，，即热裂解、光离解和电子转移法。

1.  热裂解法

许多化合物分子在高温下能发生均裂分解。在500~650℃对分子进行热激发，足以使C-C、C-H、H-H这样的共价键均裂分解。因为这些键的离解能约为330~418.6kJ/mol (80~100kcal/mol)。而C1-C1、Br-Br、I-I、O-O、N-N、C-N=N-C键的离解能仅在250kJ/mol (60kcal/mol) 以下。所以在50~150℃的温度范围内即可进行热裂解，从而提供了自由基的来源。例如： 

常将一些在低温下容易热裂解生成游离基的物质，如过氧化苯甲酰及偶氮二异丁腈等称之为引发剂。在许多情况下，可以先由它们裂解出游离基后，再引发游离基反应。

2. 光离解法

许多分子受到光的照射而被活化，诱导离解而产生游离基，这种离解方法被称之为光离解法。因为，可见光波在400~500nm之间的光量子朗在250kJ/mol以上，而低于400nm光波的光量子能更强，使用这种波长的光，照射Cl2、Br2、I2分子，一旦吸收光能，同样能发生均裂而产生游离基。

3.  电子转移法 

重金属离子具有得失电子的性能，它们常常被用于催化某些过氧化物的分解。例如，亚铁离子将一个电子转移给过氧化氢，使它生成一个羟基游离基及一个更稳定的羟基负离子。三价钴离子也可以从过氧化叔丁解中获取一个电子，而使过氧化叔丁酵转变成一个过氧游离基及一个质子。

4.3.1.2  反应链的传递

通过裂解或离解产生的游离基，可以迅速按下列方式发生游离基的链锁反应。

从链的传递来看，每有一个游离基参加反应，就生成一个新的游离基，如此反复循环，可达几千次乃至上万次。

4.3.1.3  反应链的终止

游离基循环链的传递，在实际上，不可能无限循环下去，总会由于某些因素的存在而终止。例如，游离基与器壁碰撞而释放出能量后自相结合；或在某些抑止剂（阻化剂）的存在下（如氧气或其他杂质），游离基与抑止剂生成稳定的化合物或不活泼的质点，从而使反应链中断。

4.3.2  影响因素

4.3.2.1  引发条件及温度的影响

游离基反应发生的快慢取决于引发条件。光照引发以紫外光照射最有利，因为紫外光的能量较高，有利于引发游离基。以氯化为例，氯分于的光化离解能是250kJ/mol(59.7kcal/mol)，能使氯分子发生光化离解的最大波长不得超过478.5nm。光的波长越短，光量于能越强，但波长小于300nm的紫外光，不能透过普通玻璃。所以在工业生产中，常采用富于紫外光的日光灯光源来照射，其波长范围在400~700nm之间。

4.3.2.2  催化剂及杂质的影响

因为许多催化剂（例如金属卤化物）对烯烃和芳环的加成卤化或环上的亲电取代卤化有利，所以在有金属卤化物存在下，不仅对游离基反应不利，反而会抑止游离基反应的进行。从反应动力学研究中发现，在卤化反应中，如果有催化剂的存在，催化反应的速度大大高于游离基反应的速度。因此，通过游离基反应进行芳环侧链的卤化时，反应设备不能用普通钢设备，需要用衬玻璃或搪瓷或石墨反应器，而且，原料中也不能含有杂质铁。

其他杂质的存在，如氯气中含有少量氧气，也会抑制反应的进行。因为氧分子有两个未成对电子，具有双游离基的性质（·O—O·），可以与高度活泼的游离基结合，从而使链锁反应终止。

4.3.2.3  氯化深度的影响

游离基取代反应也是一个连串反应，用直接氯化的方法，不可能制得单一的氯化产物。在氯化反应中，产品的组成随着氯化反应深度的变化而变化。氯化深度越高，多氯化物组成越高。若仅需要一氯化物产品，则严格控制反应的氯化深度或原料的比例，也是十分必要的。

4.3.3  氯化苄的生产

甲苯的侧链氯化可以制取氯化苄

上述生产在一个搪瓷釜或搪玻璃塔式反应器中进行。生产二氯苄需要在玻璃塔中用日光灯照射。生产二氯苄除加热、光照外还需加入芳烃重量0.01~0.1%的引发剂，在110℃以上沸腾条件下反应。在工业生产中，用控制通氯后反应浓的相对密度来控制氯化深度（氯气与甲苯的摩尔比），以此来生产不同氯化程度的产品。

4.4  加成卤化

利用加成卤化可以从具有双键、三键或某些芳环的有机化合物来制取卤化烷、卤代烯烃或卤代环烷烃。加成卤化包括卤素对双键的加成、卤化氢对双键的加成，及其他卤化物对双键的加成。

4.4.1  卤素对双键的加成   

卤素对双键的加成反应，主要有两种不同的反应历程。即亲电加成和游离基加成。

4.4.1.1  亲电加成卤化

亲电加成卤化一般经过两步。首先是卤素分子对双键进行亲电攻击，形成过渡态的“π-络合物”。然后，在路易士酸催化剂（如三氯化铁）的作用下，生成卤代烃。路易士酸的作用，不仅在于加速π-络合物转化为σ-络合物，而且还可以使C12与催化剂形成Cl-Cl︰FeCl3。络合物有利于亲电进攻。例如：

烯烃的反应能力，取决于中间体阳离子的稳定性，其活泼次序如下：

在卤素的亲电加成反应中，一般采用的溶剂有四氯化碳、氯仿、二硫化碳、乙酸等。若以醇或水作为溶剂，由于它们可作为亲核试剂，向过渡态π-络合物作亲核进攻，可能会发生生成卤代醇或卤代醚的副反应。在卤素亲电加成反应中，反应温度不宜太高，否则，有脱去卤化氢的可能，或者同时发生取代代反应。

4.4.1.2  游离基加成卤化

游离基加成卤化是卤化剂在光的激发、或高温、或在引发剂的存在下，首先生成卤原子游离基，然后与双键发生加成反应。其反应历程是：

光卤化加成的反应特别适用于双键上有吸电子基的烯烃。例如三氯乙烯中有三个氯原子，进一步加成氯化很困难，但用光催化氯化可以制取五氯乙烷。五氯乙烷经消除一分子的氯化氢后，可制得驱钩虫的药物四氯乙烯。

游离基加成卤化的影响因素取决于游离荡的引发和终止。

四溴乙烷的合成也是一个典型的卤素加成反应。四溴乙烷是淡黄色的易燃液体，具有樟脑和碘仿的臭味，比水重，不溶于水，可用作医药和染料的中间体，也用来制取灭火剂和熏蒸消毒剂等。四溴乙烷的合成是将溴素和乙炔按一定比例连续通入塔内，反应温度在58~62℃下进行加成反应。

4.2  卤化氢对双键的加成

卤化氢对双键的加成反应是放热的可逆反应，反应温度升高，平衡向左移动。温度降低对加成反应有利，低于50℃反应时，反应几乎不可逆。卤化氢的加成反应也分两类，即亲电加成和游离基加成反应。

4.4.2.1  卤化氢的亲电加成

卤化氢与碳－碳双键的加成，是分两步进行的。首先是质子对分子进行亲电进攻，第二步生成一个卤代化合物。

在反应中加入路易士酸（A1Cl3或FeCl3），将使反应速度加快。例如

由于是亲电加成反应，氢原子和卤原子的定位规律符合马尔科夫尼科夫规则，即氢原子加到含氢原子多的碳原子上，当烯烃有给电子基时，对反应有利。当烯烃上带存强的吸电性取代基，如-COOH、-CN、-CF3、-N+(CH3)3时，使烯烃的π电子云间取代基方向转移，与卤化氢加成时质子加到带有负电荷的亚甲基碳原子上，而卤素加到带有正电荷的亚甲基碳原子上。因此，它们的加成方向正与马尔科夫尼科夫规则相反。

4.4.2.2  卤化氢的游离基加成

溴化氢与烯烃若在光照或引发剂的存在下进行加成反应，与前面不同，属于游离基加成反应。因此，应当注意其定位规则与马尔科夫尼科夫规则相反。例如：

4.4.3  其他卤化物对双键的加成

对双键加成的卤化剂，除卤化氢以外，还有次卤酸、N-卤代酰胺和卤烷。这三类化合物对双键的加成反应都是亲电加成反应。第一步都属于亲电进攻。因此在质子酸、路易士酸催化下能使反应加速。

4.4.3.1  次氯酸的加成

次氯酸水溶液与乙烯或丙烯的加成是十分典型的例子。生成的β-氯乙醇和氯丙醇都是十分重要的有机化工原料，可用以制取环氧乙烷和环氧丙烷。虽然，制取环氧乙烷的工艺现今已被乙烯的直接氧化取代，但用次氯酸与丙烯加成的工艺来生产环氧丙烷，还是有十分重要意义的。该产品的世界总产量已超过250万吨，大部分都采用此工艺路线生产。其反应过程为

     此生产过程是在反应塔内，丙烯与含氯水溶液在35~50℃之间反应。在水溶液中，HCl与HOCl是平衡的。反应生成的4~6% α-和β-氯丙醇混合物（9：1）可以不经分离，用过量的碱（如10%的石灰乳）在25℃下脱HCl。反应后用直接蒸汽迅速将环氧丙烷蒸出，以避免进一步发生水合反应。产率可达87~90%，副反应可以生成少量的1,2-二氯丙烷和二氯二异丙基醚。

4.4.3.2  用卤代烷的加成

卤代烷对双键的加成，多是叔卤代烷在路易士酸的催化下，向双键进行亲电进攻，得到加成化合物。多卤代甲烷衍生物也可以与双键发生游离基加成反应。

4.5  置换卤化

卤原子置换有机分子中的其他基团（非氢原子）的反应，称之为置换卤化反应。这个反应的特点是无异构产物，不发生多卤化，产品纯度高，但比直接取代卤化的步骤多。由于产品纯度高，所以在工业生产中仍然具有十分重要的地位，特别是在制药及染料工业中应用较多。

交置换卤化反应中，可被置换的取代基主要有羟基、硝基、磺酸基、重氮基。氟还可以置换其他卤基，而且氟化反应主要是通过置换反应来完成的。

4.5.1  卤素置换羟基

卤素置换羟基的反应是制备卤化物的重要方法之一。常用卤化剂有卤化氢、含磷卤化物和含硫卤化物。 

4.5.1.1  用卤化氢对醇羟基的置换

卤化氢对醇羟基的置换是亲核置换反应，其反应历程如下，

因此，醇羟基的活性大小为： 叔羟基＞仲羟基＞伯羟基；

卤素阴离子的亲核能力大小的顾序为：HI＞HBr＞HCl＞HF

由于是可逆反应，因此增加醇和卤化氢的浓度并不断移去产物和生成的水，有利于加速反应和提高收率。对于低碳醇的置换需要有催化剂的存在。例如：

其中浓硫酸是反应剂也是催化剂。在置换催化卤化过程中，有的催化剂促使醇质子化，加速反应的进行，例如ZnCl2。

4.5.1.2  用卤化亚砜和卤化磷对羟基的置换

用卤化亚砚和卤化磷对羟基的置换，多用于对高碳醇、酚或杂环羟基的置换反应。例如：

4.5.2  卤基置换磺酸基

蒽醌环上的磺酸基十分容易被氯基置换。它在工业上用于制备1-氯蒽醌和1,5-二氯蒽醌。例如：

由于不同位置的氯代蒽醌具有不同的熔点，而卤基置换蒽醌环上的磺酸基的反应几乎是定量进行的，因此，也常作为分折蒽醌磺酸的方法之一。

4.5.3  置换氟化

由于氟的极性很强，所以氟分子很难被极化，因而，生成氟正离子十分困难，所以亲电取代氟化不易发生。但氟分子比较活泼，很容易离解成游离基，与有机烃类发生十分激烈的游离基反应，放出大量的热量，并往往发生断键或破环等副反应，反应十分复杂，难以控制。因此，直接氟化，有发生爆炸的危险。为了制取所需的氟化物，一般都采用置换氟化的方法，用HF、KF、NaF、AgF2、SbF6等氟化剂置换有机氯化初中的氯基来制备相应的氟化物。在工业生产中使用最多的是HF、NaF，尽管其反应活性比KF和AgF2低，但因便宜易得，所以广为使用。例如：

致冷剂氟里昂系列产品几乎无一不是通过置换氟化制得的。例如：

氟里昂-22还是制取塑料王聚四氟乙烯单体的重要原料：

除了用上述方法引入氟基外，还可通过重氮基转化的方法引入氟基。例如：