第十四章  缩合

14．1  概  述

14．1．1  讨论范围

缩合反应的涵义很广，凡是两个分子通过反应失去一个小分子生成一个较大分子的反应，以及两个分子通过加成反应生成一个较大分子的反应都可称“缩合反应”。本章只讨论其中脂链中亚甲基和甲基上的酸性活泼氢被取代而形成新的碳-碳键的缩合反应，它既包括C-烃化反应，又包括C-酰化反应，但有其共同的特点，因此单列一章。通过这类反应可制得一系列重要产品。

14．1．2  一般反应历程

吸电子基α-位碳原子上的氢具有一定的酸性，因此在碱(B)的催化作用下，可脱去质子而形成碳阴离子。例如：

这种碳阴离子可以与醛、酮、羧酸酯、羧酸酐以及烯键、炔键和卤烷发生亲核加成反应或亲核取代反应，形成新的碳-碳键而得到多种类型的产物。对于不同的缩合反应需要使用不同的碱性使化剂，这将在以后分别叙述。

14．2  醛酮缩合反应(A1dol缩合)

含有活泼α-氢的醛或酮在碱或酸的催化作用下生成β-羟基醛或β-羟基酮的反应统称为Aldol缩合反应，中文译名是醛醇缩合反应。

14．2．1  催化剂

Aldol缩合反应一般都采用碱催化法。最常用的碱性催化别是氢氧化钠水溶液，有时也用到氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钡、氧氧化钙以及醇钠和醇铝等。

14．2．2  反应历程

以乙醛的自身缩合为例，它在碱的作用下先脱质子生成碳阴离子，后者再与另一分子乙醛中的羰基碳原子发生亲核加成反应而生成3-羟基丁醛(外文名Aldol)。

如果醛分子中台有两个以上活泼 氢，而且反应温度较高和催化剂的碱性较强，则α-羟基醛可以进一步发生消除反应，脱去一分子水而生成。α，β-不饱和醛。例如：

14．2．3  醛醛缩合

醛醛缩合可分为同分子醛的自身缩合和异分子醛之间的交叉缩合两大类。它们在工业生产中部有重要用途。在工业上最价廉易得的醛是甲醛和乙醛，它们在A1dol缩合反应中应用最广。

14．2．3．1  同分子醛自身结合

这类反应的重要实例是乙醛的自缩脱水得 ，-丁烯醛，然后催化加氢得正丁醛或正丁醇。

接着正丁醛自缩、脱水、加氢可制得2-乙基已醇(异辛酸)，它大量用于制邻苯二甲酸二异辛酯等增塑剂。

14.2.3.2  异分子醛的交叉缩合

    这类反应可能生成四种羟基醛(如果继续脱水，则产物更多)

但是实际上，根据原料醛的结构和反应条件的不同，所得产物仍有主次之分，甚至因可逆平衡过程而主要给出一种产物。

异分子醛在碱催化下交叉缩合时，一般是α-碳原于上含活性氢较少(即含取代基较多)的醛形成碳阴离子，然后与α-碳原子上含包较多(即含取代基较少)的醛的羰基碳原子发生亲核加成反应。例如，丁醛和乙醛缩合、脱水、加氢主要得到2-乙基丁醛(异己醛)。

14.2.5.3  Cannizzaro反应

没有α氢的酸，例如甲醛、苯甲醛、2,2-二甲基丙醛和糠醛等。它们虽然不能发生自身缩合反应，但是在碱的催化作用下，可以发生歧化反应；生成等分子比的羧酸和醇。其中一分子醛作为氢供给体，自身被氧化成酸；另一分子醛则作为氢接受体，自身披还原成醇。其反应历程如下：

因此，Cannizzaro反应既是形成C-O键的亲核加成反应，又是形成C-H键的亲核加成反应。

14．2．3．4  甲醛与其它醛的交叉缩合

甲醛不含有α氢，它不能自身缩合，但是甲醛分子中的碳基却容易同含有活泼α氢的醛所生成的碳阴离子，发生交叉缩合反应，主要生成 -羟甲基醛。例如，甲醛与异丁醛缩合可制得2,2-二甲基-2-羟甲基丙醛。

这个没有α-氢的高碳醛在碱性介质中可以与甲醛进一步发生交叉Cannizzaro反应。这时高碳醛中的醛基被还原成羟甲基（醇基），而甲醛则被氧化成甲酸。例如异丁醛与过量的甲醛作用，可直接制得2，2-二甲基-1，3—丙二醇（季戊二醇）。

利用甲醛向醛或酮分子中的羰基α碳原子上引入一个或多个羧甲基的反应叫作羟甲基化或Tollens缩合。利用这个反应可以制备多羟基化合物。例如，过量甲醛在碱的催化作用下与含有三个活泼α氢的乙醛缩合可制得三羟甲基乙醛，它再被过量的甲醛还原即得到季戊四醇。

14．2．3．5   芳醛与其它醛的交叉缩合

芳醛也没有羰基α氢，但是它可以与含有活泼α氢的脂醛缩合，然后生成β-苯基α，β-不饱和醛。这个反应又叫做“Claisen-Schimidt反应”。例如，苯甲醛与乙醛缩合可制得β-苯基丙烯醛(肉桂醛)。

14．2．4  酮酮缩合

14．2．4．1  对称酮的自身缩合

这类缩合反应的产物比较单纯。例如，丙酮在20℃通过固体氢氧化钠自身缩合可制得4-甲基-4-羟基戊酮-2(双丙酮醇)。

双丙酮醇进一步反应可以制得一系列产品。例如：

14.2.4.2  不对称酮的交叉缩合

这类反应虽然可能生成四种产物，但是通过可逆平衡可以主要生成一种产物。这时，脱质子反应主要发生在羰基 -位含活泼氢较多的碳原子上。例如，丙酮与甲乙酮缩合，主要得到2-甲基-2-羟基己酮-4。它再脱水、加氢可制得2-甲基己酮-4。

14．2．5  醛酮交叉缩合

醛酮交叉缩合既可以生成β-羟基醛，又可以生成β-羟基酮，不易得到单一产物。然而，不含活泼α氢的甲醛或苯甲醛与对称的酮缩合时，则能得到单一的产物。例如，甲醛与过量丙酮缩合，然后脱水可值得3-丁烯酮-2。

14．3  羧酸及其衍生物的缩合

一个酯基对α氢的活化作用比酮基和醛基对α氢的活化作用低。但是，在亚甲基上除了连有酯基以外，还连有另一个吸电子基时，则亚甲基上的氢原子的酸性明显增加，其活性比醛基、酮基的α氢高得多，较易脱质子形成碳阴离子，然后与醛、酮、羧酰胺、羧酸酯、腈或卤烷等发生缩合反应。

简单的羧酸酯和酸酐在较强条件下也能脱质子形成碳阴离子，然后发生缩合反应。

没有α氢的酯不能形成碳阴离子，但是它们可以与由其它亚甲基化合物形成的碳阴离子发生缩合反应(酯酮Claisen缩合)。

14．3．1  Perkin反应

Perkin反应指的是脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催化作用下与芳醛(或不含α-氢的脂醛)缩合生成β-芳基丙烯酸类化合物的反应。它也是一个亲核加成反应，其反应历程可简单表示如下：

羧酸酐是活性较弱的亚甲基化合物，而羧酸盐催化剂又是弱碱，所以反应温度要求较高（150、200℃）。催化剂一般用无水羧酸钠，但有时钾盐的效果比钠盐好，反应速度快，收率也较高。 

Perkin反应的收率与芳醛上取代基的性质有关。环上带有吸电子基时，亲核加成反应易进行，收率较高。反之，苯环上有供电基时，则亲核加成反应较难进行，收率也低，甚至不能发生反应。

14．3．2  Knoevenagel反应

这个反应指的是含有强活泼亚甲基的化合物X-CH2-Y在氨、胺、或它们的羧酸盐的催化作用下，脱质子以碳阴离子亲核试剂的形式与醛或酮的碳基碳原子发生Aldol型缩合，生成α，β-不饱和化合物的反应。其详细反应历程尚未取得肯定意见，这里只写出其总的反应通式：

式中R1，R2为脂烃基、芳烃基或氢，X，Y为吸电子基。

常用的强活泼亚甲基化合物有氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、丙二酸酯、丙二酸、氰乙酯胺、丙二酸单酯单酰胺以及丙二腈和硝基甲烷等。

常用的催化剂有吡啶、哌啶、乙二胺、氨基丙酸等有机碱、它们的羧酸盐以及氨和乙酸铵。这类催化剂的特点是它们只能使含有强活泼亚甲基的化合物脱质子转变为碳阴离子。而对于亚甲基不够活泼的醛或酮，则不能使它们脱质子转变为碳阴离子，因此可以避免Aldol缩合副反应。另一方面，这类催化剂可以使醛或酮形成Schiff碱或亚胺，成为亲电型的中间过渡态，从而有利于与亲核型的碳阴离子X-‾CH-Y发生缩合反应。

为了除去反应生成的水，常常用苯、甲苯等有机溶剂共沸带水，以促进反应的完全。

这个反应在精细有成合成中，特别是药物合成中应用很广。例如，氰乙酸乙酯与甲乙酮在乙酸铵/乙酸或氨基丙酸/乙酸的催化作用下在苯中回流带出反应生成的水可制得α-氰基-β-甲基-β-戊烯酸乙酯。

丙二酸在吡啶的催化作用下与醛缩合、脱羧可制得β-取代丙烯酸。

这个反应叫作Knoevenazel-Doebner反应。用这个反应制备β-取代丙烯酸衍生物的优点是，可适用于有各种取代基的芳醛或脂醛的缩合、反应条件温和、速度快、收率高、产品纯度高。

14．3．3  酯酯Claisen缩合

这个反应指的是酯的亚甲基活泼α-氢在强碱性催化剂的作用下，脱质子形成碳阴离子，然后与另一分子酯的羰基碳原子发生亲核加成、并进一步脱RO‾而生成β-酮酸酯的反应。

最简单的典型实例是两分子乙酸乙酯在无水乙醇钠的催化作用下缩合，生成乙酰乙酸乙酯。

酯酯缩合可分为同酯自身缩合和异酯交叉缩合两类。

异酯缩合时，如果两种由都有活泼α-氢，则可能生成四种不同的α-酮酸酯，难以分离精制，没有实用价值。如果其中一种酯不含活泼α氢，则缩合时有可能生成单一的产物。常用的不含活泼 氢的酯有甲酸酯、苯甲酸酯、乙二酸二酯和碳酸二乙酯等。例如，苯乙酸乙酯在乙醇钠的催化作用下与乙二酸二乙酯缩合、酸化、再热脱羧可制得苯基丙二酸二乙酯。

为了促进酯的脱质子转变为碳阴离子，需要使用强碱性催化剂。最常用的碱是无水醇钠，当醇钠的碱性不够强，不利于形成碳阴离子，同时也不够使产物β-酮酸酯形成稳定的钠盐时，就需要改用碱性更强的叔丁醇钾、金属钠、氨基钠、氢化钠或三苯甲烷钠等。因为碱催化剂必须使β-酮酸酯完全形成稳定的钠(钾)盐，所以催化剂的用量要多于原料酯的摩尔当量。

为了避免酯的水解，缩合反应要在无水溶剂中进行。一般可用苯、甲苯、煤油等非质子非极性溶剂。有时为了使碱催化剂或β-酮酸酯的纳盐溶解，可用二甲基甲酰胺、三甲基亚砜、四氢呋喃等非质子极性或弱极性溶剂。另外，用叔丁醇钾作催化剂时可用叔丁醇作溶剂。用氨基钠作催化剂时可用液氨作溶剂。

14．3．4  酮酯C1aisen缩合

如果酯和酮都有活泼α氢，而酯α氢的酸性比酮α氢的酸性低，则与Knoevenagel反应相反，强碱性能化剂使酮优先脱质子形成碳阴离子，然后与酯的羰基碳原子发生亲核加成反应和脱烷氧基阴离子反应而生成β-二羰基化合物。例如，丙酮在甲醇钠的催化作用下与甲氧基乙酸甲酯缩合可制得1-甲氧基戊二酮-2,4。

在上述反应中酯的碳基碳原子是亲电试剂，如果它的亲电活性太低，则可能发生酮酮自身缩合副反应。另外，酯α氢酸性如果比酮α-氢高，则可能发生酯酯自身缩合和Knoevenagel副反应。如果酯不含有活泼α氢，则容易得到单—的产物。

例如，丙酮在金属钠的催化作用下与甲酸甲酯所和可生成1-羰基-丁酮-3(或烯醇型钠盐)。它与甲醇在硫酸氢甲酯的酸催化作用下发生脱水缩醛反应而生成l，2-二甲氧基丁酮-3。

14．3．5  亚甲基活泼氢与卤烷的反应

亚甲基上的活泼氢在强碱作用下脱质子生成的碳阴离子可以与卤烷发生亲核取代反应而在亚甲基上引入一个或两个烷基。

例如，丙二酸二乙酯在无水乙醇钠的存在下与氯丁烷作用可制得正丁基丙二酸二乙酯。

如果用乙醇钠作催化剂，一般可用乙醇作溶剂。在这里，醇的酸性必须低于亚甲基上活泼氢的酸性。对于某些在醇介质中难烷化的活泼亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯或煤油等非质子非极性溶剂中，用金属钠取代亚甲基上的活泼氢，形成碳阴离子。

当亚甲基上有两个活泼氢时，可以在亚甲基上引入一个或两个烷基。在引入两个不同的烷基时，应该先引入较大的伯烷基，后引入较小的伯烷基。因为大烷基卤化物的反应活性比小烷基卤化物低，或先引入伯烷基，后引入仲烷基。因为仲烷基的空间位阻比伯烷基大，而仲烷基丙二酸二乙酯的酸性又比伯烷基丙二酸二乙酯低，所以如果先引入仲烷基，就不易再引入第二个烷基了。例如，在制备2-乙基-2-异戊基丙二酸二乙酯时，先用异戊基溴引入异戊基，然后用溴乙烷引入乙基。

如果要引入两个仲烷基，使用活性更大的氰乙酸乙酯比用丙二酸二乙酯效果更好。

在制备2-乙基-2-苯基丙二酸二乙酯时，不能用丙二酸二乙酯为原料进行苯基化和乙基化，因为卤苯的活性太低，苯基化很难进行。这时要用苯乙酸乙酯和乙二酸二乙酯的酯酯缩合法来合成2-苯基丙二酸二乙酯。

14．3．6  DarZens缩合

这个反应指的是α-卤代羧酸酯在强碱的作用下脱质子生成碳阴离子，然后与醛或酮的羰基碳原子进行亲核加成，再脱卤素阴离子面生成α，β-环氧酸酯的反应。其反应通式简单表示如下：

常用的强碱有醇钠、氨基钠和叔丁醇钾等。其中叔丁醇钾的碱性很强，效果最好，因为脱落的卤素阳离子要消耗碱，所以每摩尔卤代羧酸酯至少要用1mol碱。

在缩合时，为了避免卤基和酯基的水解，反应要在无水介质中进行。

所用的卤代羧酸酯—般部是氯代羧酸酯。另外，这个反应也可用于 氯代酮的缩合。

这个反应除用于脂醛时收率不高外，用于芳醛、脂酮、脂环酮以及α，β-不饱和酮时都可得到良好结果。

由Darzens缩合制得的α，β-环氧酸酯用碱性水溶液使酯基水解，再酸化成游离羧酸，并加热脱羧可制得比原料所用的酮(或醛)多一个碳原子的酮(或醛)。其反应通式如下：

这个反应对于某些酮或醛的制备有一定的用途。例如由十一酮-2与氯乙酸乙酯缩合、水解、酸化、热脱羧可制得2-甲基十一醛。